Middelstum is een oud radiaalvormig wierdendorp, dat voor het eerst wordt genoemd in de negende eeuw wanneer ene Ditmar een schenking doet aan de abdij van Fulda van land in het dorp ‘Mitilistenheim’ in Hunsingo. In 945 wordt het genoemd als ‘Midisheim’, rond 1000 als ‘Midlisthem’, in 1300 als ‘Midlestum’, in 1372 als ‘Myddelstum’ en in 1378 duikt de spelwijze ‘Middelstum’ voor het eerst op in oorkonden.
Bij het dorp bevonden zich lange tijd de borgen Asinga en Mentheda, die beiden werden gesloopt in de 18e eeuw (respectievelijk in 1744 en circa. 1738), maar waarvan de borgterreinen (in het noorden van het dorp) tot op heden grotendeels onbebouwd zijn gebleven. Van Asinga resteert het poortgebouw.
Even ten noorden van het dorp is de onderbouw van de verdedigingstoren van de borg Ewsum (afgebroken in 1863) nog aanwezig. De familie van Ewsum bewoonde later de borg Nienoord bij Leek.
In 1445 werd de grote laatgotische Sint-Hyppolytuskerk gebouwd in opdracht van de rijke hoofdeling Onno van Ewsum.
In 1869 volgde een eenvoudige doopsgezinde Vermaning en in hetzelfde jaar werd de toren van de grote gereformeerde kerk gebouwd, waarbij zich ook een pastorie in neoclassicistische stijl bevindt. In het dorp bevindt zich een klein museum, de authentiek ingerichte Bakkerij Mendels, grotendeels stammend uit de 17e eeuw. Een ander 17e-eeuws gebouw is de Herberg De Valk. Aan de noordkant van Middelstum, tussen het dorp en Toornwerd staat de voormalige koren- en pelmolen De Hoop uit 1855.